CEFEPIME STRAGEN 1 g, poudre pour solution injectable-pour perfusion, boîte de 1 flacon de 1000 mg

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques du céfépime. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles comprennent les infections dues aux germes sensibles au céfépime :

· Chez l'adulte et l'enfant > 40 kg :

Traitement de patients souffrant de bactériémies en association ou potentiellement associées à l'une des infections listées ci-dessous :

o infections respiratoires basses communautaires et pneumonies sévères,

o infections urinaires compliquées et non compliquées,

o épisodes fébriles chez les patients neutropéniques.

o En traitement empirique des patients présentant une neutropénie fébrile: Céfépime en monothérapie est indiqué en traitement empirique des patients présentant une neutropénie fébrile. Chez les patients présentant un risque élevé d'infections sévères (par exemple : patients avec des antécédents de greffe récente de moelle osseuse, présentant une hypotension, avec une hémopathie maligne sous-jacente, ou avec une neutropénie sévère ou prolongée), une monothérapie antimicrobienne peut ne pas être appropriée. Les données démontrant une efficacité du céfépime en monothérapie sont insuffisantes chez ces patients. (Cf. Propriétés pharmacodynamiques. Propriétés pharmacodynamiques).

o infections biliaires.

· Chez le nourrisson de plus de deux mois et l'enfant < 40 kg :

o épisodes fébriles au cours des neutropénies lorsque la durée prévisible de neutropénie est courte. Les données cliniques disponibles chez le nourrisson et l'enfant ne permettent pas de recommander l'utilisation du céfépime en monothérapie.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

CEFEPIME STRAGEN est contre-indiqué chez les patients qui ont déjà présenté :

· des réactions d'hypersensibilité au céfépime, ou à l'un des excipients listé en Liste des excipients,

· des réactions d'hypersensibilité aux autres antibiotiques du groupe des céphalosporines (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) ou aux bêtalactamines (pénicillines, monobactames et carbapénèmes).

Encéphalopathie

Les bêtalactamines exposent au risque d'encéphalopathie (confusion, troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage et/ou d'insuffisance rénale, notamment chez le sujet âgé.

Réactions d'hypersensibilité

La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement.

Comme avec les autres bêtalactamines, des cas de réactions sévères d'hypersensibilité, occasionnellement fatals, ont été reportés.

La prescription des céphalosporines nécessite un interrogatoire préalable. L'allergie aux pénicillines étant croisée avec celle aux céphalosporines dans 5 à 10 % des cas.

L'utilisation des céphalosporines doit être extrêmement prudente chez les patients pénicillino-sensibles; une surveillance médicale stricte est nécessaire dès la première administration.

L'emploi des céphalosporines est à proscrire formellement chez les sujets ayant des antécédents d'allergie de type immédiat aux céphalosporines. En cas de doute, la présence du médecin auprès du patient est indispensable à la première administration, afin de traiter une éventuelle réaction anaphylactique.

CEFEPIME STRAGEN doit être administré avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'asthme ou un terrain allergique.

Ces réactions peuvent nécessiter l'administration d'épinéphrine ou d'autre traitement de soutien.

Diarrhées à Clostridium difficile

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile sont rapportés avec l'utilisation de nombreux antibiotiques, dont CEFEPIME STRAGEN. La sévérité de ces diarrhées peut aller jusqu'à une colite pseudomembraneuse mettant en jeu le pronostic vital. Il est important que ce diagnostic soit évoqué chez des patients qui présentent une diarrhée pendant ou après la prise d'un antibiotique, puisque des cas ont été observés jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement.

Cet accident, rare avec les céphalosporines, impose l'arrêt immédiat du traitement et la mise en route d'une antibiothérapie spécifique appropriée. Dans ce cas, l'administration de produits favorisant la stase fécale doit absolument être évitée.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, pour des clairances de créatinine inférieures ou égales à 50 ml/min, ou dans toute situation pouvant altérer la fonction rénale la posologie sera adaptée (voir rubrique Posologie et mode d'administration) pour compenser la diminution du taux d'élimination du céfépime et pour éviter les répercussions cliniques dues à une élévation de la concentration plasmatique en antibiotique.

La posologie sera adaptée au stade d'insuffisance rénale, à la sévérité de l'infection et à la sensibilité du germe en cause (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Surinfection

Comme pour les autres antibiotiques, l'emploi de céfépime peut entraîner une croissance excessive des micro-organismes non sensibles. Il faudra prendre les mesures qui s'imposent en cas de surinfection au cours du traitement.

Sujet âgé

Sur les 6400 adultes inclus dans les essais cliniques, 35 % avaient plus de 65 ans et 16 % plus de 75 ans. La distribution du céfépime chez les personnes âgées (> 65 ans) a été étudiée. Chez les sujets aux fonctions rénales normales, aucune adaptation posologique n'est à envisager. Mais, la fonction rénale se dégradant avec l'âge, la posologie doit être adaptée à l'état de la fonction rénale du patient (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Il est prudent de surveiller la fonction rénale en cas d'association de céfépime avec des antibiotiques potentiellement néphrotoxiques (aminosides en particulier) ou avec des diurétiques puissants.

Interférences avec les examens biologiques

Une positivation du test de Coombs, sans mise en évidence d'hémolyse, a été décrite chez des patients traités par céfépime deux fois par jour.

Une réaction faussement positive pouvant se produire lors de la recherche d'une glycosurie, les méthodes de dosage utilisant la glucose-oxydase doivent être de préférence utilisées.

Activité antibactérienne

Au regard du spectre limité d'activité antibactérienne, CEFEPIME STRAGEN n'est pas indiqué dans le traitement de certains types d'infection, à moins que le germe soit déjà identifié et connu pour être sensible au céfépime ou qu'il y ait une forte présomption pour que le germe probable soit sensible (voir section Propriétés pharmacodynamiques).

Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables par système organe (termes MedDRA) et selon les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 ; <1/10), peu fréquent (≥1/1000 ; ≤1/100), rare (≥1/10000 ; ≤1/1000), très rare (≤1/10000), et inconnu (la fréquence ne pouvant être estimée à partir des données disponibles).

* Ces effets indésirables ont été généralement attribués à d'autres produits de la même classe

** Les bêtalactamines exposent au risque d'encéphalopathie (confusion, troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage et/ou d'insuffisance rénale, notamment chez le sujet âgé (voir rubrique Surdosage). Généralement, les symptômes de neurotoxicité ont été d'évolution favorable à l'arrêt du traitement et/ou après hémodialyse. Cependant, il y a eu quelques cas d'évolution fatale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Grossesse

Les données animales n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ou foetotoxique du céfépime.

Cependant, en l'absence d'études cliniques adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte, l'utilisation de céfépime ne peut être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel est faible et les quantités ingérées très inférieures aux doses thérapeutiques.

Cependant des précautions doivent être prises lorsque le céfépime est utilisé chez la femme allaitante. Interrompre l'allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de diarrhée, de candidose ou d'éruption cutanée chez le nourrisson.

Fertilité

Aucune modification de la fertilité n'a été observée chez les rats. Il n'y a aucune donnée sur l'impact du céfépime sur la fertilité humaine.

Antibiotiques bactériostatiques

Le traitement concomitant par un antibiotique bactériostatique peut interférer avec les bêtalactamines.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Posologie

Sujets aux fonctions rénales normales

Chez l'adulte et l'enfant > 40 kg

Les posologies usuelles recommandées en monothérapie ou en association sont les suivantes :

*La posologie de 2 g, 3 fois par jour a été administrée uniquement en monothérapie.

Chez le nourrisson de plus de 2 mois et l'enfant < 40 kg:

50 mg/kg IV, 3 fois par jour. Les données cliniques disponibles chez le nourrisson et l'enfant ne permettent pas de recommander l'utilisation du céfépime en monothérapie.

La durée du traitement est habituellement de 7 à 10 jours ; les infections plus sévères peuvent nécessiter un traitement plus long. Pour le traitement de l'épisode fébrile chez le patient neutropénique, la durée habituelle du traitement ne devrait pas être inférieure à 7 jours ou jusqu'à la disparition de la neutropénie.

Sujets insuffisants rénaux

Le céfépime est éliminé par voie rénale, exclusivement par filtration glomérulaire. En conséquence, chez le sujet insuffisant rénal (filtration glomérulaire < 50 ml/mn), la posologie devra être adaptée pour compenser un plus faible taux d'élimination rénale. La filtration glomérulaire devra être estimée de façon à déterminer la posologie d'entretien.

Les protocoles d'adaptation posologique chez l'insuffisant rénal, sont décrits dans le tableau ci-après:

*Les jours de dialyse, une dose doit être administrée après la séance de dialyse.

Lorsque seule la créatininémie (CRS) est disponible, l'équation de Cockcroft peut être utilisée pour estimer la clairance à la créatinine. La CRS doit représenter l'état d'équilibre de la fonction rénale:

Cette équation s'applique aux sujets de sexe masculin. Pour les patients de sexe féminin, la clairance à la créatinine est équivalente à 0,85 fois la Cl.Cr calculée ci-dessus.

Chez les patients hémodialysés, les caractéristiques pharmacocinétiques du céfépime montrent qu'il est nécessaire de réduire les doses. Ces patients doivent recevoir une dose de charge de 1 g le premier jour, puis 500 mg les jours suivants. Environ 68 % de la quantité totale de céfépime présente dans l'organisme est éliminée après 3 heures de dialyse. Le jour de la dialyse, le céfépime doit être administré après la dialyse. Dans la mesure du possible, l'administration du céfépime se fera chaque jour à la même heure.

Chez les patients en dialyse péritonéale ambulatoire permanente, le céfépime peut être administré aux doses recommandées chez les sujets aux fonctions rénales normales mais toutes les 48 heures.

Mode d'administration

Le céfépime peut être administré par voie intra-veineuse (IV) (0,5 g; 1 g; 2 g) en IV lente de 3 à 5 minutes ou en perfusion de 30 minutes, ou par voie intramusculaire profonde (IM) (0,5 g et 1 g) (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Produit fini:

3 ans

Solution reconstituée - administration IM :

Après reconstitution avec de l'eau pour préparation injectable ou une solution de chlorhydrate de lidocaïne dosée à 0,5 % ou 1 % : la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 4 heures à 25°C.

Solution reconstituée et/ou diluée - administration IV :

Après reconstitution avec de l'eau pour préparation injectable ou après reconstitution et dilution dans les solvants compatibles (voir paragraphe compatibilité) : la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 4 heures à 25°C et 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur).

D'un point de vue microbiologique, les solutions reconstituées et/ou diluées doivent être utilisées immédiatement, à moins que la reconstitution et la dilution aient été réalisées dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Il existe une incompatibilité physique et chimique avec le métronidazole, la vancomycine, la gentamicine, la tobramycine, la nétilmicine et l'aminophylline. Si une administration intraveineuse simultanée est indiquée, ces substances ne doivent pas être administrées mélangées avec le céfépime ni par la même voie veineuse.

Les bêtalactamines exposent au risque d'encéphalopathie (confusion, troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage et/ou d'insuffisance rénale.

En cas de surdosage sévère, particulièrement chez des patients ayant une fonction rénale altérée, les taux sériques du céfépime peuvent être réduits par l'hémodialyse. La dialyse péritonéale n'est d'aucune efficacité.

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, code ATC : J01DE01

Le céfépime est un antibiotique de la famille des bêtalactamines, du groupe des céphalosporines de troisième génération.

Expérience clinique :

Patients présentant une neutropénie fébrile : La tolérance et l'efficacité du traitement empirique des neutropénies fébriles par céfépime en monothérapie ont été évaluées dans deux études cliniques multi-centriques, randomisées, comparant le céfépime en monothérapie (à la dose de 2 g IV toutes les 8 heures) au ceftazidime en monothérapie (à la dose de 2g IV toutes les 8 heures). Ces études concernaient 317 patients évaluables.

Le tableau 1 décrit les caractéristiques de la population de patients évaluables.

PAS= Pression Artérielle Systolique

Le tableau 2 décrit les taux de réponse clinique observés. Pour tous les critères de mesure, céfépime a été thérapeutiquement équivalent au ceftazidime.

Les données démontrant l'efficacité de céfépime en monothérapie chez des patients présentant un risque élevé d'infections sévères (notamment des patients avec des antécédents de greffe récente de moelle osseuse, présentant une hypotension à l'inclusion, ou une hémopathie maligne sous-jacente ou une neutropénie sévère ou prolongée) sont insuffisantes. Il n'y a pas de données disponibles chez des patients présentant un choc septique.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 4 mg/I et R > 32 mg/I

CMI pneumocoque : S ≤ 0,5 mg/I et R > 2 mg/I (voie parentérale)

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

La pharmacocinétique du céfépime est linéaire dans l'intervalle de dose 250 mg - 2 g (IV) et 500 mg - 2 g (IM). Elle ne varie pas au cours de la durée du traitement.

Absorption

Après administration IM, la résorption est rapide et complète.

Distribution

Les concentrations plasmatiques moyennes de céfépime observées chez l'adulte de sexe masculin après perfusion IV unique de 30 minutes d'une dose de 250 mg, 500 mg, 1 g et 2 g ou après injection IM unique d'une dose de 500 mg, 1 g et 2 g sont résumées dans le tableau suivant:

Concentrations plasmatiques moyennes de céfépime (µg/ml)

Les concentrations de céfépime dans les tissus et les liquides biologiques sont décrites dans le tableau suivant:

Concentration moyenne du céfépime dans les tissus et liquides biologiques

*Urines prélevées dans l'intervalle 0 - 4 hr après administration.

**Plasma prélevé 4 hr après l'injection.

La distribution tissulaire du céfépime ne varie pas dans l'intervalle de doses 250 mg - 2 g. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre est de 18 litres. La demi-vie d'élimination du céfépime est de 2 heures en moyenne. Il n'a pas été observé de phénomène d'accumulation chez les sujets recevant des doses de 2 g IV toutes les 8 heures durant une période de 9 jours. La fixation aux protéines plasmatiques est inférieure à 19 % et est indépendante de la concentration sérique en céfépime. La demi-vie d'élimination est prolongée chez l'insuffisant rénal.

Biotransformation

Le céfépime est peu métabolisé. Il est transformé en N-méthylpyrrolidine N-oxyde qui est excrété dans les urines, correspondant à 7 % de la dose administrée.

Elimination

La clairance totale moyenne est de 120 ml/mn. La clairance rénale moyenne du céfépime est de 110 ml/mn, son élimination s'effectue pratiquement exclusivement par voie rénale, essentiellement par filtration glomérulaire. 85 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines. Après administration d'une dose de 500 mg par voie IV, les concentrations de céfépime ne sont pas détectables au-delà de 12 heures dans le plasma et 16 heures dans les urines.

La concentration moyenne urinaire, dans l'intervalle 12 - 16 heures après l'injection est de 17,8 µg/ml. Après administration de 1 ou 2 g par voie IV, les concentrations urinaires moyennes sont respectivement de 26,5 et 28,8 µg/ml dans l'intervalle 12 - 24 heures.

Les taux plasmatiques ne sont plus détectables après 24 heures.

Sujet âgé

La distribution du céfépime chez les personnes âgées (> 65 ans) a été étudiée. Chez les sujets aux fonctions rénales normales, aucune adaptation posologique n'est à envisager. Chez les sujets insuffisants rénaux (filtration glomérulaire < 50 ml/min), la posologie devra être adaptée pour compenser un plus faible taux d'élimination rénale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Des cas d'encéphalopathies réversibles ont été rapportés, la plupart des cas étant apparus chez l'insuffisant rénal recevant des posologies supérieures aux doses recommandées, en particulier chez le sujet âgé (voir rubriques Effets indésirables et Surdosage).

Nourrisson de plus de 2 mois/enfant

La cinétique du céfépime n'est pas modifiée chez le nourrisson de plus de 2 mois ou l'enfant.

Insuffisant hépatique

La cinétique du céfépime n'est pas modifiée chez le sujet insuffisant hépatique recevant une dose unique de 1 g. Par conséquent, une adaptation de posologie n'est pas nécessaire.

Insuffisant rénal

Les études menées chez des sujets présentant des degrés variés d'insuffisance rénale ont démontré un allongement significatif de la durée de demi-vie d'élimination. Il existe une relation linéaire entre la clairance individuelle et la clairance à la créatinine chez des sujets présentant une altération de la fonction rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La demi-vie moyenne d'élimination chez les patients dialysés (hémodialyse ou dialyse péritonéale ambulatoire continue) est de 13 - 17 heures.

Ce médicament peut avoir une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines notamment du fait de la survenue possible d'encéphalopathie (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Effets indésirables, Surdosage).

Sans objet.

Administration intraveineuse:

Le céfépime peut être mis en solution avec de l'eau pour préparation injectable ou tout autre solvant compatible (voir paragraphe compatibilité).

Volume de reconstitution avant administration

Les solutions reconstituées destinées à la voie intraveineuse peuvent être administrées directement en IV lente (3 à 5 minutes) ou par l'intermédiaire de la tubulure de perfusion ou bien directement dans  le liquide de perfusion compatible, à administrer en 30 minutes.

Administration intramusculaire:

Reconstituer 1 g de céfépime avec de l'eau pour préparation injectable ou une solution de chlorhydrate de lidocaïne dosée à 0,5 % ou 1 %.

Compatibilité

Le céfépime est compatible avec les solvants et solutions suivants: Chlorure de sodium 0,9 % (avec ou sans Glucose 5 %), Glucose 5 ou 10 %, liquide de Ringer (avec ou sans glucose 5 %).

Le céfépime peut être administré simultanément avec d'autres antibiotiques à condition de ne pas utiliser la même seringue, la même perfusion ni le même site d'injection.

Voir la rubrique pour les incompatibilités.

Comme avec d'autres céphalosporines, la solution reconstituée peut évoluer vers une coloration jaune-ambrée ne correspondant pas à une perte d'activité.

Le contenu d'un flacon est à usage unique. Toute quantité résiduelle d'une solution prête à l'emploi doit être éliminée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Poudre pour solution injectable / pour perfusion

Poudre blanche à jaune pâle.

Une boite contient 1 flacon de poudre pour solution injectable / pour perfusion, correspondant à 1,0 g de céfépime.

Chaque flacon de CEFEPIME STRAGEN 1 g, poudre pour solution injectable / pour perfusion contient : 1 g de céfépime sous forme de dichlorhydrate de céfépime monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Arginine.